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Ácidos nucleicos

Composição e estrutura dos ácidos nucleicos
Os ácidos nucleicos são as biomoléculas que permitem a continuidade e a evolução das espécies e, portanto, estão diretamente relacionados a uma das propriedades que definem os seres vivos: a reprodução. Existem dois tipos de ácidos nucleicos: o ácido desoxirribonucleico (DNA), que armazena a informação genética codificada (salvo em alguns vírus), e o ácido ribonucleico (RNA), que participa da decodificação dessa informação ao realizar a síntese de proteínas que regulam o funcionamento das células. A informação contida nos ácidos nucleicos passa das células-mães às células-filhas durante a divisão celular, e dos genitores à descendência durante a reprodução, de maneira que a prole (células e indivíduos) herda as características biológicas contidas nas moléculas dos ácidos nucleicos dos progenitores. Em todos os sucessivos processos de transmissão das características biológicas aos descendentes podem-se produzir mudanças ou "erros" (chamados mutações) no material genético, o que provoca variação nas células e diversidade nos organismos, fatos imprescindíveis para que ocorra a evolução das espécies, mas que também podem gerar enfermidades e complicações. Os ácidos nucleicos, presentes em todas as células de todos os seres vivos, têm sempre a mesma composição. São formados por unidades estruturais básicas (nucleotídios) que se ligam para formar macromoléculas. Os componentes básicos dos nucleotídios são: bases nitrogenadas, pentoses e fosfato.
Mistura de reagentes por meio de uma pipeta eletrônica em um ensaio genético. O DNA é a macromolécula química que pertence ao grupo dos ácidos nucleicos. Além de formar os cromossomos do núcleo das células, é portadora da informação genética do indivíduo.
  • Bases nitrogenadas: as bases que compõem os ácidos nucleicos derivam dos compostos orgânicos heterocíclicos: a pirimidina e a purina. As pirimidinas ou bases pirimidínicas, componentes dos ácidos nucleicos, são a timina (T), a citosina (C) e a uracila (U). As purinas, ou bases purínicas, são a guanina (G) e a adenina (A).
    Além dessas cinco bases, os ácidos nucleicos também podem conter pequenas quantidades de outras moléculas derivadas das anteriores, como a 5-metil-citosina, uma citosina metilada. Quase todas as bases nitrogenadas são moléculas planas, relativamente insolúveis em água e podem ser separadas por métodos analíticos, como a cromatografia. Também absorvem a luz ultravioleta, propriedade importante para que possam ser analisadas as cadeias de ácidos nucleicos.
  • Pentoses: as pentoses (monossacarídios de cinco átomos de carbono), que fazem parte dos ácidos nucleicos, podem ser de dois tipos: β-D-ribose, que se encontra na estrutura do RNA, ou seu derivado, a β-D-desoxirribose, que faz parte do DNA. Em ambos os casos, a pentose encontra-se na forma cíclica chamada β-furanose (que é representada por um pentágono).
  • Fosfato: o fosfato localizado na estrutura do nucleotídio é deriado do ácido fosfórico ortofosfórico (H3PO4). O grupo fosfato costuma ser representado por um "P" rodeado por um círculo.
Unidades estruturais dos ácidos nucleicos
A menor unidade estrutural dos ácidos nucleicos é o nucleosídio, constituído por uma pentose e uma base nitrogenada. A ligação entre a base nitrogenada e a pentose é do tipo glucosídica (N-glicosídica), e a união se estabelece entre o átomo de nitrogênio 1 da pirimidina ou o nitrogênio 9 da purina e o átomo de carbono 1' da pentose.
Existem duas séries de nucleosídios: ribonucleosídios e desoxirribonucleosídios, segundo a pentose interveniente seja ribose ou desoxirribose, respectivamente. A adenosina, a citidina, a uridina e a guanosina são ribonucleosídios, enquanto a desoxiadenosina, a desoxcitidina, a desoxiguanosina e a desoxitimidina são desoxirribonucleosídios.
As unidades estruturais básicas que fazem parte dos ácidos nucleicos, e que, portanto, participam no mecanismo molecular de transmissão da informação genética, denominam-se nucleotídios .
Um nucleotídio é formado por uma base nitrogenada, uma pentose e um grupo fosfato: para formar um nucleotídio, por uma ligação éster, um nucleosídio liga-se ao grupo fosfato. O ácido fosfórico esterifica um dos grupos hidroxila livres da pentose. Uma vez que nos nucleosídios existe mais de um grupo hidroxila livre, seria necessário esperar que o ácido fosfórico esterificasse qualquer um deles. No entanto, os nucleotídios mais encontrados nas células possuem o grupo fosfato esterificado na posição 5'.
Um nucleotídio pode ser designado de várias maneiras: assim aquele que contém a base de adenina denomina-se ácido adenílico, adenosina 5'-monofosfato ou monofosfato de adenosina. Esta última é a nomenclatura mais utilizada.
Os nucleotídios são muito solúveis em água e podem-se separar facilmente por cromatografia e eletroforese. A hidrólise ácida de nucleotídios provoca o corte da ligação N-glicosídica, e a hidrólise alcalina separa a ligação éster do grupo fosfórico.
Os dinucleotídios formam-se por união dos nucleotídios. A ligação, tipo éster, estabelece-se entre a hidroxila 3' livre da pentose do primeiro nucleotídio e um grupo –OH do ácido fosfórico do segundo. Dessa forma, o ácido fosfórico é a ponte entre os dois nucleotídios, constituindo-se uma ligação fosfodiéster entre eles.
Nem todos os nucleotídios que há nas células se unem para formar ácidos nucleicos. Alguns deles têm outras funções particulares de importância vital para o metabolismo celular. É o caso do ATP, abreviatura de trifosfato de adenosina, que atua cedendo grupos fosfato, o que implica a liberação de muita energia. Essa energia é utilizada nas reações químicas celulares.
Os ácidos nucleicos são polinucleotídios
A união de algumas moléculas de nucleotídios gera um oligonucleotídio, e a união de muitas moléculas de nucleotídios constitui um polinucleotídio, os quais são considerados polímeros de nucleotídios.
Os ácidos nucleicos, tanto o RNA como o DNA, são polinucleotídios, já que, estruturalmente, ambos são formados por longas cadeias de mononucleotídios. As diferenças entre eles radicam na natureza das bases nitrogenadas e no tipo de pentose que faz parte da sua composição.
Em relação às diferenças funcionais, em todos os organismos celulares o DNA encarrega-se de armazenar e transmitir a informação genética, enquanto os diferentes tipos de RNA transcrevem e traduzem essa informação. No caso das estruturas acelulares, como os vírus, o RNA pode constituir o próprio material hereditário, não obstante, o DNA e o RNA nunca se encontram juntos em um mesmo tipo de vírus.
O DNA
O DNA foi isolado pela primeira vez em 1869 pelo médico alemão Friedrich Miescher (1844-1895), que o denominou nucleína por sua localização no núcleo da célula.
Mais tarde, em 1914, Robert Feulgen (1884-1955) demonstrou a afinidade desse polímero por meio de um corante vermelho chamado fucsina, que revelou a presença de DNA nos cromossomos. Os bacteriologistas Fred Griffith (1881-1941), em 1928, e Oswald Avery (1877-1955) e colaboradores, quinze anos mais tarde, demonstraram a função vital do DNA: determinar as características próprias das células. Na experiência que realizaram comprovaram que o DNA extraído de um meio de cultura infectado pela bactéria Streptococcus pneumoniae transformava-se em virulenta, permanentemente, uma colônia que não o era inicialmente.
O estudo do "princípio transformante" de alterar as características genéticas de uma colônia de bactérias realizou-se a partir de experiências com Pneumococcus, um gênero de bactérias que causam pneumonia em animais. O fato de as colônias de pneumococos provocarem ou não a doença depende de possuírem uma cápsula gelatinosa de polissacarídios que lhes confere a patologia. As colônias inócuas não apresentam essa cápsula. A capacidade de sintetizar a cápsula é uma característica genética que passa de uma geração à seguinte.
Observou-se que ao injetar pneumococos com cápsulas em ratos, estes morriam, mas se fossem injetados pneumococos sem cápsula, os ratos não adoeciam. Quando se injetava uma mistura de pneumococos sem cápsula e de pneumococos com cápsula mortos por aquecimento, os ratos morriam, encontrando-se bactérias com cápsula vivas no seu sangue. Esses fatos levaram os cientistas a pensar que algum "princípio" das bactérias mortas tinha sido transferido às bactérias vivas, dando-lhes a nova capacidade de formar a cápsula e, portanto, tornando-as infecciosas. Esse "princípio transformador" foi posteriormente isolado e identificado como o DNA.
Outras experiências contribuíram para corroborar a ideia de que o DNA era a molécula que continha a informação hereditária. Observou-se que células de indivíduos da mesma espécie têm uma quantidade e composição de bases constante e que os gametas continham apenas metade da quantidade de DNA encontrada nas células somáticas.
Na década de 1950, as descobertas do bioquímico austríaco Erwin Chargaff (1951) sobre a complementaridade de bases e as dos ingleses Maurice Wilkins (1916-1999) e Rosalind Franklin (1920-1958) sobre a imagem em espiral do DNA por difração de raios X permitiram ao americano James Watson (1928) e ao inglês Francis Crick (1916) propor uma estrutura tridimensional para o DNA. Chargaff estudou as quantidades relativas de bases nitrogenadas na molécula de DNA e observou que a adenina se encontrava sempre na mesma proporção que a timina, e que o mesmo se passava entre a citosina e a guanina.
Estrutura do DNA
Em 1953, Watson e Crick propuseram um modelo tridimensional para as moléculas de DNA que explicava muitas das observações anteriores e sugeria um mecanismo pelo qual a informação genética se replicava com precisão. Esse modelo não só justificava as propriedades físico-químicas do DNA, como também explicava o modo como se podia repartir a informação genética da célula-mãe entre as duas células-filhas durante a divisão celular.
Modelo de DNA por Watson e Crick. As bases nitrogenadas dispõem-se em direção ao interior do filamento, enquanto o grupo açúcar (S) e o ácido fosfórico (P) ficam na parte externa.

As características principais do modelo molecular de DNA proposto por Watson e Crick são:
  • — Uma molécula de DNA é formada por duas cadeias helicoidais de polinucleotídios, entrelaçadas ao longo de um eixo comum. As cadeias se dispõem em sentidos opostos.
  • — Enquanto as bases nitrogenadas estão no interior da hélice, as unidades de fosfato e desoxirribose estão no exterior. Os planos que contêm as bases são perpendiculares ao eixo da hélice.
  • — O diâmetro da hélice é de 20 . As bases adjacentes estão separadas 3,4 ao longo do eixo da hélice e afastadas com uma rotação de 36°. Portanto, a estrutura helicoidal repete-se de dez em dez resíduos, ou seja, a intervalos de 34 .
  • — As duas cadeias permanecem unidas por pontes de hidrogênio entre os pares de bases. A adenina está emparelhada com a timina, e a guanina com a citosina.
  • — É a sequência (ordem) de bases ao longo da cadeia dupla, precisa e determinada, que constitui e transporta a informação genética.
O emparelhamento específico entre as bases complementares ajusta-se perfeitamente ao diâmetro constante da dupla hélice. As bases complementares estabelecem entre elas o máximo de ligações de hidrogênio que podem formar: dois para o par adenina-timina e três para o par guanina-citosina. As orientações e as distâncias entre as ligações de hidrogênio são ideais para que se produza uma forte interação entre as bases.
O DNA é, portanto, uma estrutura complexa na qual se distinguem três níveis estruturais: uma estrutura primária, que corresponde à sequência de nucleotídios ao longo das cadeias; uma estrutura secundária, representada pela união das duas cadeias complementares que se entrelaçam helicoidalmente ao longo de um eixo longitudinal e, por último, uma estrutura terciária, que faz referência à disposição espacial da dupla hélice.
Nas células procarióticas, nas mitocôndrias e nos cloroplastos, a dupla hélice de DNA está unida pelos extremos formando um círculo (DNA circular). Porém, no núcleo das células eucarióticas, a molécula de DNA está associada a um grupo de proteínas, as histonas, que se agrupam em pacotes chamados nucleossomas. O conjunto de nucleossomas e DNA recebe o nome de cromatina e cada um desses conjuntos corresponde a um cromossomo.
União de bases do DNA. No ácido desoxirribonucleico (DNA) a adenina (A) une-se sempre à timina (T) e a guanina (G) à citosina (C). Esta união consiste na criação das ligações por meio de uma ponte de hidrogênio entre as bases enfrentadas, duas entre A e T e três entre G e C.

A replicação do DNA
Quanto à replicação do material genético, Watson e Crick propuseram uma hipótese:
[...] se se conhecesse a ordem real das bases de uma das duas cadeias, poder-se-ia escrever a ordem exata das bases da outra cadeia, devido à especificidade do emparelhamento. Desse modo, uma cadeia é como se fosse o complemento da outra, e é essa característica que sugere o modo de duplicação de uma molécula de DNA.
Quando uma célula se divide para formar duas novas células idênticas, estas recebem da célula-mãe a mesma quantidade de DNA. Isso é possível graças à complementaridade entre as cadeias, uma vez que, se estas se separam, cada uma pode servir de molde para a síntese de uma nova cadeia complementar, idêntica à anterior. A sequência de bases da nova cadeia sintetizada é ditada pela formação de ligações de hidrogênio específicas entre as bases da cadeia-molde e as da nova cadeia. Se ocorresse algum erro na complementaridade de bases durante a replicação do DNA, modificar-se-ia a informação da molécula de DNA. Desse modo, o modelo de Watson e Crick permitiria explicar as propriedades replicativas e informativas dos genes.
A primeira confirmação experimental do modelo de Watson e Crick foi obtida por Matthew Meselson (1930) e Franklin Stahl (1929) em 1957, com as suas experiências no processo de replicação (duplicação) do DNA. Esses pesquisadores demonstraram que essa replicação é semiconservativa, ou seja, que cada molécula-filha de DNA consta de uma das cadeias intactas da hélice materna e outra cadeia complementar, sintetizada recentemente. Esses cientistas utilizaram um isótopo pesado do nitrogênio, o isótopo 15N, para marcar o DNA da bactéria Escherichia coli, cultivada em um meio no qual a única fonte de nitrogênio era de 15N. Posteriormente, a bactéria foi transferida para um meio que continha unicamente 14N e estudou-se a distribução de 14N e 15N nas moléculas de DNA depois de vários ciclos de replicação. Os resultados indicaram que, na primeira extração (após uma primeira replicação), todo o DNA tinha a mesma densidade (intermediária entre a que corresponde ao DNA com 15N e 14N). Na segunda extração, metade do DNA tinha a densidade de 14N e a outra metade, uma densidade intermediária. Depois de uma terceira geração de crescimento em 14N, o equivalente a três quartos do DNA tinha uma densidade igual ao DNA com 14N e uma quarta parte conservava a densidade intermediária. Essa relação entre o número de geração e a distribuição de densidades do DNA é exatamente a esperada para um modelo semiconservativo de replicação como o de Watson e Crick.
Esquema da replicação semiconservativa do DNA de uma bactéria Escherichia coli.

O mecanismo da replicação
Tal como em outros processos bioquímicos da célula, a replicação do DNA requer a participação de sistemas enzimáticos que assegurem a transferência exata da informação.
Estrutura molecular de um nucleotídio, que é a unidade estrutural básica de todo ácido nucleico.

O primeiro passo para a replicação é a separação das duas cadeias da dupla hélice, possibilitada pela enzima DNA-helicase. Uma vez separadas, unem-se a elas, provisoriamente, dois tipos de enzimas: a enzima desestabilizadora da hélice e a topoisomerase, com o objetivo de mantê-las relaxadas e afastadas umas das outras. Isso favorece o passo seguinte, a síntese das novas cadeias, catalisada pela enzima DNA-polimerase. A separação das duas cadeias inicia-se em pontos específicos, as "bolhas" de replicação, em que um pequeno fragmento de RNA atua como iniciador da replicação, isto é, situa o primeiro nucleotídio complementar de uma das cadeias-molde. Posteriormente, a DNA-polimerase catalisa a reação entre a hidroxila (–OH) 3' da ribose com o nucleotídio seguinte, que leva um trifosfato no extremo 5' da desoxirribose correspondente. A reação ocorre com consumo da energia liberada na hidrólise do grupo trifosfato. O grupo –OH 3' do nucleotídio recém-acrescentado é o "iniciador" do nucleotídio seguinte. Dessa forma, a nova cadeia vai crescendo utilizando um dos filamentos maternos como molde. Cada nucleotídio acrescentado à cadeia deve levar a base complementar do nucleotídio que atua como molde. Como o crescimento das cadeias só se realiza no sentido 5'–3', considerando que as cadeias de uma molécula de DNA são antiparalelas, só um dos dois filamentos novos pode crescer continuamente. O outro, a cadeia atrasada, sintetiza-se de um modo descontínuo: vão sendo colocados pequenos fragmentos de nucleotídios (chamados fragmentos de Okazaki), que posteriormente são unidos por enzimas ligase.
Esse mecanismo preciso de replicação possui um sistema de reparação. Se a polimerase introduz um nucleotídio incorreto, o mecanismo se detém devido à falta de complementaridade de bases. Desse modo, a polimerase retrocede e separa esse nucleotídio, o que permitirá a união do nucleotídio correto.
O DNA no núcleo das células eucariotas. O DNA encontra-se condensado em forma de cromossomos, identificáveis durante a divisão celular. Os cromossomos são formados pela fibra de cromatina, por sua vez formada pelo ADN enrolado em torno das histonas.

O RNA
O ácido ribonucleico (RNA) é um polinucleotídio que contém ribose e apresenta adenina, citosina, guanina e uracila como bases nitrogenadas principais.
Em todas as células, procarióticas e eucarióticas, o RNA é sempre de uma só cadeia. Isso não significa que a sua estrutura seja totalmente linear, pois pode conter zonas de bases complementares que tenderão a emparelhar-se, formando laços na molécula. Nessas zonas, a uracila se emparelha com a adenina, e a citosina com a guanina.
Dentro das células podem ser encontrados diferentes tipos de RNA: RNA mensageiro, RNA transportador e RNA ribossômico.
  • O RNA mensageiro (RNAm): é o modelo para a síntese de proteínas. As suas propriedades são as seguintes: a sua composição de bases reflete a composição de bases do DNA que o especifica; o seu tamanho é heterogêneo, sendo que os genes (ou grupos de genes) têm comprimentos variáveis; associa-se com os ribossomos, organelas responsáveis pela síntese das proteínas, e sintetiza-se e degrada-se muito rapidamente.
  • O RNA transportador (RNAt): é uma molécula pequena, de 75 a 90 nucleotídios, que tem uma forma típica de folha de trevo. Por meio do extremo 3' une-se especificamente a cada um dos 20 aminoácidos proteicos. Funciona como adaptador, pois reconhece as sequências de trincas de tradução do mensageiro (cada um dos quais faz referência a um aminoácido) e dispõe ordenadamente os aminoácidos correspondentes. Depois transporta os aminoácidos ativados até o ribossomo para a formação da ligação peptídica em uma sequência determinada pela ordem das trincas (unidades de tradução do mensageiro), portadores da informação do DNA.
  • O RNA ribossômico (RNAr): é o componente principal dos ribossomos e colabora com o resto da maquinaria de tradução. Encontra-se associado a proteínas ribossômicas específicas.
A síntese desses RNA ocorre no núcleo, ou no nucleoide, no caso da célula procariótica, e efetua-se por transcrição do DNA. As enzimas que catalisam esta cópia são as RNA-polimerases, e as regiões do DNA que reconhecem essas enzimas para iniciar a síntese do RNA denominam-se regiões promotoras. As células eucarióticas têm três RNA-polimerases diferentes que reconhecem diversos tipos de regiões promotoras, e cada uma delas sintetiza um tipo diferente de RNA: o RNAr, o RNAt ou o RNAm.
Esquema em forma de árvore de uma molécula de RNA de transferência.

O material hereditário nos seres vivos
Nem todos os seres vivos apresentam o mesmo "suporte" para armazenar a informação genética e, além do mais, esse material hereditário pode apresentar formas diferentes, independentemente de ser DNA ou RNA.
  • O comprimento das moléculas de DNA: uma das características notáveis das moléculas de DNA é o comprimento. Observa-se que, no caso dos vírus, o material hereditário é relativamente pequeno se comparado com o material presente nos indivíduos celulares (sem esquecer que o tamanho do próprio vírus é mais reduzido, aproximadamente 100 nm). Por exemplo, o cromossomo do menor dos vírus é capaz de codificar três genes.
  • O DNA circular: a dupla hélice do DNA que contém as células bacterianas é circular, uma vez que os extremos 5' e 3' do princípio e fim de cada cadeia se unem. Alguns vírus também possuem DNA circular. É o caso dos vírus SV40 e do vírus X174, cujo DNA não é de dupla hélice, mas de uma só cadeia.
  • O RNA como material hereditário: alguns vírus têm RNA como material hereditário em vez de DNA. É o caso do TMV, o vírus do mosaico do fumo, que foi isolado pela primeira vez por Dmitri Ivanovski em 1892. O vírus da poliomielite também apresenta RNA e, tal como no caso do TMV, é linear e monocatenário. Dentro desse grupo, incluem-se os vírus da gripe, da AIDS, da caxumba, da raiva e do sarampo. Em outros grupos, como dos retrovírus, o RNA é de dupla hélice e linear.
  • As distintas formas do DNA: As moléculas de DNA têm 20 de diâmetro e um comprimento variável, mas para que possa caber dentro da célula, o DNA se condensa e se compacta até originar estruturas como os cromossomos.
    No caso das células bacterianas, o cromossomo compacta-se e forma pregas em forma de pétalas, como uma margarida, constituindo, juntamente com o RNA e as proteínas, uma estrutura chamada nucleoide.
    Nas células eucarióticas, como as moléculas de DNA são maiores, o grau de condensação é também maior. Os cromossomos das células humanas têm aproximadamente 4 cm de DNA linear. Se cada célula contém 46 cromossomos, calcula-se que o comprimento do DNA de todos os seres humanos possa chegar a 25 bilhões de quilômetros.
    No núcleo da célula eucariótica, o DNA encontra-se sempre combinado com as proteínas histonas, associação que se chama cromatina. A cromatina é um conjunto de nucleossomas, que, por sua vez, são constituídos por um grupo de oito histonas, em volta do qual se enlaça um fragmento de DNA. Essa estrutura confere à cromatina o aspecto de um colar de pérolas.
    A fibra de cromatina se enlaça ainda mais, formando um filamento mais grosso que o anterior (de até 30 nm de diâmetro), dando lugar à cromatina condensada (heterocromatina) em contraposição à eucromatina de 10 nm. Um novo nível de condensação da heterocromatina permitirá constituir estruturas em forma de bastões, os chamados cromossomos, de 700 nm de diâmetro.

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